Minggu, 26 Desember 2010

Pengetahuan

PERAN VITAMIN K DAN KALSIUM DALAM HEMOSTATIS (PEMBEKUAN DARAH ) PADA MANUSIA  
a. Sistem Pembekuan Darah....
Fakta yang kita ketahui selama ini ialah tidak ada  satu manusia pun yang tidak pernah terluka secara fisik.  Luka yang biasa diakibatkan oleh aktifitas hidup manusia pada akhirnya dapat berefek pada pembuangan sel- sel darah pengangkut sari-sari makanan keluar dari sistem pembuluh darah yang ada. Untuk mencegah agar sel-sel darah pengangkut darah tersebut dapat dialirkan kembali pada sistem pembuluh darah maka perlu adanya kerja dari sistem pembekuan darah. Sistem pembekuan darah ini melibatkan beragam komponen. Komponen-komponen tersebut adalah keping darah ( trombosit), vitamin K, dan kalsium (Ca).
Tahap-tahap pembekuan darah secara umum menurut Anna Poedjiadi adalah sebagai berikut :
Setelah terbentuk gumpalan, benang-benang fibrin secara perlahan akan mengalami pengkerutan sehingga plasma darah terperas keluar. Jika di dalam darah terjadi penambahan garam oksalat, maka ion Ca++ akan bereaksi membentuk endapan Ca oksalat. Tidak adanya Ca++  dan vitamin K maka reaksi tahap II tidak akan terjadi. Jadi dapat dipahami betapa pentingnya Vitamin K dan Ca dalam pembekuan darah.


Jadi secara rinci proses pembekuan darah dapat dibagi menjadi tiga lintasan yaitu lintasan instrinsik, lintasan ekstrinsik, dan lintasan akhir. Bagian- bagian ini diawali dari proses  pembentukan bekuan fibrin sebagai respons terhadap cedera jaringan dilaksanakan oleh lintasan ekstrinsik. Lintasan intrinsik pengaktifannya berhubungan dengan suatu permukaan yang bermuatan negatif. Lintasan intrinsik dan ekstrinsik menyatu dalam sebuah lintasan terakhir yang sama yang melibatkan pengaktifan protrombin menjadi trombin dan pemecahan fibrinogen yang dikatalis trombin untuk membentuk fibrin. Pada peristiwa diatas melibatkan bermacam jenis protein yaitu dapat diklasifikaskan sebagai berikut:
a. Zimogen protease yang bergantung pada serin dan diaktifkan pada proses koagulasi
b. Kofaktor
c. Fibrinogen
d. Transglutaminase yang menstabilkan bekuan fibrin
e. Protein pengatur dan sejumla protein lainnya
Lintasan intinsik melibatkan faktor XII, XI, IX, VIII dan X di samping prekalikrein, kininogen dengan berat molekul tinggi, ion Ca2+ dan fosfolipid trombosit. Lintasan ini membentuk faktor Xa (aktif). Lintasan dimulai dengan “fase kontak” dengan prekalikrein, kininogen dengan berat molekul tinggi, faktor XII dan XI terpajang pada permukaan pengaktif yang bermuatan negatif. Secara in vivo, kemungkinan protein tersebut teraktif pada permukaan sel endotel. Jika komponen dalam fase kontak terakit pada permukaan pengaktif, faktor XII akan diaktifkan menjadi faktor XIIa pada saat proteolisis oleh kalikrein. Faktor XIIa ini akan menyerang prekalikrein untuk menghasilkan lebih banyak kalikrein lagi dengan menimbulkan aktivasi timbal balik. Begitu terbentuk, faktor xiia mengaktifkan faktor XI menjadi Xia, dan juga melepaskan bradikinin (vasodilator) dari kininogen dengan berat molekul tinggi.
Faktor Xia dengan adanya ion Ca2+ mengaktifkan faktor IX, menjadi enzim serin protease, yaitu faktor IXa. Faktor ini selanjutnya memutuskan ikatan Arg-Ile dalam faktor X untuk menghasilkan serin protease 2-rantai, yaitu faktor Xa. Reaksi yang belakangan ini memerlukan perakitan komponen, yang dinamakan kompleks tenase, pada permukaan trombosit aktif, yakni: Ca2+ dan faktor IXa dan faktor X. Perlu diperhatikan bahwa dalam semua reaksi yang melibatkan zimogen yang mengandung Gla (faktor II, VII, IX dan X), residu Gla dalam region terminal amino pada molekul tersebut berfungsi sebagai tempat pengikatan berafinitas tinggi untuk Ca2+. Bagi perakitan kompleks tenase, trombosit pertama-tama harus diaktifkan untuk membuka fosfolipid asidik (anionic). Fosfatidil serin dan fosfatoidil inositol yang normalnya terdapat pada sisi keadaan tidak bekerja. Faktor VIII, suatu glikoprotein, bukan merupakan precursor protease, tetapi kofaktor yang berfungsi sebagai reseptor untuk faktor IXa dan X pada permukaan trombosit. Faktor VIII diaktifkan oleh trombin dengan jumlah yang sangat kecil hingga terbentuk faktor VIIIa, yang selanjutnya diinaktifkan oleh trombin dalam proses pemecahan lebih lanjut.
Lintasan ekstrinsik melibatkan faktor jaringan, faktor VII, X serta Ca2+ dan menghasilkan faktor Xa. Produksi faktor Xa dimulai pada daerah cedera jaringan dengan ekspresi faktor jaringan pada sel endotel. Faktor jaringan berinteraksi dengan faktor VII dan mengaktifkannya; faktor VII merupakan glikoprotein yang mengandung Gla, beredar dalam darah dan disintesis di hati. Faktor jaringan bekerja sebagai kofaktor untuk faktor VIIa dengan menggalakkan aktivitas enzimatik untuk mengaktifkan faktor X. faktor VII memutuskan ikatan Arg-Ile yang sama dalam faktor X yang dipotong oleh kompleks tenase pada lintasan intrinsikc. Aktivasi faktor X menciptakan hubungan yang penting antara lintasan intrinsik dan ekstrinsik.
Interaksi yang penting lainnya antara lintasan ekstrinsik dan intrinsik adalah bahwa kompleks faktor jaringan dengan faktor VIIa juga mengaktifkan faktor IX dalam lintasan intrinsik. Pembentukan kompleks antara faktor jaringan dan faktor VIIa merupakan proses penting yang terlibat dalam memulai pembekuan darah secara in vivo. Makna fisiologik tahap awal lintasan intrinsik, yang turut melibatkan faktor XII, prekalikrein dan kininogen dengan berat molekul besar. Inhibitor lintasan faktor jaringan (TFPI: tissue faktor fatway inhibitior) merupakan inhibitor fisiologik utama yang menghambat koagulasi. Inhibitor ini berupa protein yang beredar di dalam darah dan terikat lipoprotein. TFPI menghambat langsung faktor Xa dengan terikat pada enzim tersebut di dekat tapak aktifnya. Kemudian kompleks faktor Xa-TFPI ini, manghambat kompleks faktor VIIa-faktor jaringan.
Lintasan Terakhir, faktor Xa yang dihasilkan oleh lintasan intrinsik dan ekstrinsik, akan mengaktifkan protrombin(II) menjadi trombin (IIa) yang kemudian mengubah fibrinogen menjadi fibrin. Pengaktifan protrombin terjadi pada permukaan trombosit aktif dan memerlukan perakitan kompelks protrombinase yang terdiri atas fosfolipid anionic platelet, Ca2+, faktor Va, faktor Xa dan protrombin. Faktor V yang disintesis dihati, limpa serta ginjal dan ditemukan di dalam trombosit serta plasma sebagai kofaktor dengan kerja mirip faktor VIII dalam kompleks tenase. Ketika aktif menjadi Va oleh sejumlah kecil trombin, unsur ini terikat dengan reseptor spesifik pada membrane trombosit dan membentuk suatu kompleks dengan faktor Xa serta protrombin. Selanjutnya kompleks ini di inaktifkan oleh kerja trombin lebih lanjut, dengan demikian akan menghasilkan sarana untuk membatasi pengaktifan protrombin menjadi trombin.
Protrombin (72 kDa) merupakan glikoprotein rantai-tunggal yang disintesis di hati. Region terminal-amino pada protrombin mengandung residu Gla, dan tempat protease aktif yang bergantung pada serin berada dalam region-terminal karboksil molekul tersebut. Setelah terikat dengan kompleks faktor Va serta Xa pada membrane trombosit, protrombin dipecah oleh faktor Xa pada dua tapak aktif untuk menghasilkan molekul dua rantai trombin yang aktif, yang kemudian dilepas dari permukaan trombosit. Rantai A dan B pada trombin disatukan oleh ikatan disulfide.
Konversi fibrinogen menjadi fibrin (faktor 1, 340 kDa) merupakan glikoprotein plasma yang bersifat dapat larut dan terdiri atas 3 pasang rantai polipeptida non-identik (Aα,Bβγ)2 yang dihubungkan secara kovalen oleh ikatan disulfida. Rantai Bβ dan y mengandung oligosakarida kompleks yang terikat dengan asparagin. Ketiga rantai tersebut keseluruhannya disintesis dihati. Tiga struktural yang terlibat berada pada kromosom yang sama dan ekspresinya diatur secara terkoordinasi dalam tubuh manusia. Region terminal amino pada keenam rantai dipertahankan dengan jarak yang rapat oleh sejumlah ikatan disulfide, sementara region terminal karboksil tampak terpisah sehingga menghasilkan molekol memanjang yang sangat asimetrik. Bagian A dan B pada rantai Aa dan Bβ, diberi nama difibrinopeptida A (FPA) dan B (FPB), mempunyai ujung terminal amino pada rantainya masing-masing yang mengandung muatan negative berlebihan sebagai akibat adanya residu aspartat serta glutamate disamping tirosin O-sulfat yang tidak lazim dalam FPB. Muatannegatif ini turut memberikan sifat dapat larut pada fibrinogen dalam plasma dan juga berfungsi untuk mencegah agregasi dengan menimbulkan repulse elektrostatik antara molekul-molekul fibrinogen.
Trombin (34kDa), yaitu protease serin yang dibentuk oleh kompleks protrobinase, menghidrolisis 4 ikatan Arg-Gly diantara molekul-molekul fibrinopeptida dan bagian α serta β pada rantai Aa dan Bβ fibrinogen. Pelepasan molekul fibrinopeptida oleh trombin menghasilkan monomer fibrin yang memiliki struktur subunit (αβγ)2. Karena FPA dan FPB masing-masing hanya mengandung 16 dan 14 residu, molekul fibrin akan mempertahankan 98% residu yang terdapat dalam fibrinogen. Pengeluaran molekul fibrinopeptida akan memajalankan tapak pengikatan yang memungkinkan molekul monomer fibrin mengadakan agregasi spontan dengan susunan bergiliran secara teratur hingga terbentuk bekuan fibrin yang tidak larut. Pembentukan polimer fibrin inilah yang menangkap trombosit, sel darah merah dan komponen lainnya sehingga terbentuk trombos merah atau putih. Bekuan fibrin ini mula-mula bersifat  lemah dan disatukan hanya melalui ikatan nonkovalen antara molekul-molekul monomer fibrin.
Selain mengubah fibrinogen menjadi fibrin, trombin juga mengubah faktor XIII menjadi XIIIa yang merupakan trans-glutaminase yang sangat spesifik dan membentuk ikatan silang secara kovalen antar molekul fibrin dengan membentuk ikatan peptide antar gugus amida residu glutamine dan gugus ε-amino residu lisin, sehingga menghasilkan bekuan fibrin yang lebih stabil dengan peningkatan resistensi terhadap proteolisis. Begitu trombin aktif terbentuk dalam proses hemostasis atau thrombosis, konsentrasinya harus dikontrol secara cermat untuk mencegah pembentukan bekuan lebih lanjut atau pengaktifan trombosit. Pengontrolan ini dilakukan melalui 2 cara yaitu:
1. Trombin beredar dalam darah sebagai prekorsor inaktif, yaitu protrombin. Pada setiap reaksinya, terdapat mekanisme umpan balik yang akan menghasilkan keseimbangan antara aktivasi dan inhibisi.
2. Inaktivasi setiap trombin yang terbentuk oleh zat inhibitor dalam darah.    
Vitamin K ditemukan sebagai hasil penelitian terhadap penyebab gangguan  perdarahan, penyakit perdarahan pada ternak dan ayam yang diberi makan diet bebas-lemak, tiga senyawa yang memiliki aktifitas biologis vitamin K adalah filokuinon yang terdapat normal dalam sumber makanan, sayuran hijau, menakuinon yanng disintesis oleh bakteri usus, dengan panjang rantai samping yang berbeda-beda. Menadion dan menadion asetat , senyawa yang dibuat dan dimetabolisme menjadi filokuinon.
Vitamin K dalam perannya pada tubuh manusia secara umum merupakan kofaktor untuk karboksilasi residu glutamat pasca modifikasi protein untuk pembentukan asam amino tak lazim γ-karboksi-glutamat(Gla). Pada awalnya, vitamin K hidrokuinon dioksidasi menjadi epoksida, yang mengaktifkan sebuah residu karbanion, yang akan bereaksi secara nonenzimatis dengan karbon dioksida untuk membentuk γ-karboksiglutamat. Vitamin K epoksida direduksi menjadi kuinon oleh reduktase yang peka-warfarin, dan kuinon direduksi menjadi hidrokuinon aktif oleh reduktase peka-warfarin yang sama atau suatu redutase kuino yang tidak peka warfarin. Dengan adanya warfarin vitamin K epoksida tidak dapat direduksi, tetapi menumpuk dan diekskresikan. Jika vitamin K (kuinon) terdapat dalam diet dengan jumlah yang cukup, vitamin K ini dapat direduksi menjadi hidrokuinon aktif oleh enzim yang insensitif-warfarin, dan karboksilasi dapat berlanjut, dengan pemakaian staikiometrik vitamin K dan ekskresi epoksida.
Protrombin dan beberapa protein lain  pada sistem pembekuan darah masing-masing mengandung 4-6 residu γ-karboksi-glutamat mengikat ion kalsium sehingga protein-protein pembekuan darah dapat berikatan dengan membran. Defisiensi vitamin K dapat menyebabkan sukarnya darah membeku selain itu pada bayi yang baru lahir ini akan mengakibatkan penyakit hemoragik.
Kalsium (Latin calcis, bermaksud "kapur") ditemukan pada tahun 1808 di England, oleh Sir Humphrey Davy melalui pengelektrolisisan campuran kapur dan raksa oksida. Kalsium merupakan mineral yang paling banyak terdapat didalam tubuh manusia. Kira-kira 99% kalsium terdapat di dalam jaringan keras yaitu pada tulang dan gigi. 1% kalsium terdapat pada darah, dan jaringan lunak. Untuk memenuhi 1% kebutuhan ini, tubuh mengambilnya dari makanan yang dimakan atau dari tulang. Apabila makanan yang dimakan tidak dapat memenuhi kebutuhan, maka tubuh akan mengambilnya dari tulang. Sehingga tulang dapat dikatakan sebagai cadangan kalsium tubuh. Jika hal ini terjadi dalam waktu yang lama, maka tulang akan mengalami pengeroposan tulang. Jumlah kalsium diatur oleh hormon paratiroid . Sumber kalsium dapat diperoleh dari jaringan-jaringan hewan dan tumbuhan. Sumber nabati yang banyak mengandung kalsium adalah daun singkong , kacang panjang, dan sayuran lain.
Daftar Pustaka... 
Anonim, Pharmachotherapy, 2008, http://www.medscape.com, diakses 24 November 2009
Murray, Robert, 1995, Biokimia Harper Edisi ke-22, Jakarta : Buku Kedokteran
Murray, Robert, 2006, Biokimia Harper Edisi ke-27, Jakarta : Buku Kedokteran
Nuringtyas, Rini, Vitamin dan Mineral, http://elisa.ugm.ac.id, diakses 24 Nvember 2009
Poedjiadi, Anna, 1994, Dasar-Dasar Biokimia, Jakarta : Universitas Indonesia
Yahya, Harun, 2005, Keajaiban Desain di Alam, http://www.harunyahya.com, diakses 24 November 2009